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Acide tranexamique en préhospitalier pour les trauma sévères

Question évaluée

Intérêt de l'administration d'acide tranexamique en préhospitalier chez les patients à risque de coagulopathie post-traumatique.

Contexte de l'étude dans la littérature médicale

L'hémorragie non contrôlée est une des causes de décès précoces en traumatologie. La coagulopathie post traumatique est un facteur de risque indépendant de mortalité. Elle concerne environ un tiers des patients traumatisés sévères [1]. Elle implique de multiples mécanismes physiopathologiques, dont une activation de la fibrinolyse. L'acide tranexamique, un inhibiteur compétitif se liant au plasminogène et inhibant les activités fibrinolytiques de la plasmine, pourrait être efficace pour limiter la coagulopathie post traumatique.

Ce traitement a déjà été étudié dans cette même population de patients dans les études CRASH-2 [2] et STAAMP [3].

Pour rappel :

- CRASH-2 : 21000 patients traumatisés sévères en choc hémorragique (PAS < 90 mmHg et/ou FC > 110/min) ou forte suspicion clinique ayant reçu acide tranexamique contre placebo avant H8 (traitement administré en intra-hospitalier). Diminution de la mortalité à 1 mois (14.5% de mortalité dans le groupe acide tranexamique vs 16.0% dans le groupe placebo ; RR 0.91, 95% CI 0.85-0.97; p=0.0035), avec une diminution du risque de mortalité sur choc hémorragique (4.9% vs 5.7%; RR 0.85, 95% CI 0.76-0.96; p=0.0077).

- STAAMP : 927 patients avec même critères d'inclusion que CRASH-2, traités par un bolus d'acide tranexamique ou de placebo en préhospitalier avant H2 puis 3 schémas de traitements pour le traitement intra-hospitalier (placebo ou 1g/8h ou 1g bolus + 1g/8H). Pas de différence sur la mortalité à un mois (8.1% vs 9.9%; HR 0.81; 95% CI, 0.59-1.11; p =0.18). Analyse post-hoc montrant une réduction de la mortalité chez les patients les plus graves (PAS < 70 mmHg) et pour qui l'administration d'acide tranexamique a été précoce (< 1h).

- Pas de différence dans ces 2 études sur l'incidence des évènements thromboemboliques artériels ou veineux.

L'étude PATCH s'intéresse à l'administration préhospitalière d'acide tranexamique dans des « trauma systems » avancés en terme de moyens (l'étude est réalisée en Australie, Nouvelle-Zélande et Allemagne, l'étude CRASH-2 était internationale avec une hétérogénéité des systèmes de soins et STAAMP américaine).

Type d'étude

Étude prospective randomisée, en double aveugle, contre placebo.

Population étudiée

Patients traumatisés sévères pris en charge en préhospitalier, à haut risque de coagulopathie post-traumatique.

• critères d'inclusion :
  
  • Age ≥ 18 ans.
  • Administration de la première dose du traitement étudié possible avant H3 du traumatisme ET avant l'admission à l'hôpital.
  • Haut risque de coagulopathie post-traumatique définie comme un score COAST >= 3 (COAgulopathy of Severe Trauma).

  Score COAST
  Incarcération	Oui	1
  PAS (mmHg)	< 100	1
  	> 90	2
  Température (°C)	< 35	1
  	< 32	2
  Suspicion de pneumothorax	Oui	1
  Suspicion de lésion intra-abdominale ou de bassin	Oui	1
  Score maximal		7

• critères de non inclusion :
  
  • Grossesse.
  • Vie en institution.

Méthode de l'étude

• description du protocole :
  Randomisation en 1:1 informatisée, stratifiée par pays et selon le score de Glasgow initial.
  Packs de traitements constitués pour respecter l'aveugle de tous les participants à l'étude : acide tranexamique ou sérum salé isotonique.
  Administration d'une première dose de traitement en préhospitalier en IVL, puis 2e dose à l'arrivée à l'hôpital sur 8 heures (dans un litre de sérum salé isotonique).
• critère de jugement principal (CJP) :
  Survie avec évolution favorable (définie par un GOSE >= 5) à 6 mois.
• critères de jugement secondaires (CJS) :
  
  • Mortalité à J1, J28 et 6 mois.
  • Causes de décès.
  • Survenue d'un évènement thromboembolique (thrombose veineuse profonde avec échodoppler des membres inférieurs systématique à J7, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral).
  • Sepsis dans le mois suivant le traumatisme.

Résultats essentiels

Inclusion de 1310 patients de 2014 à 2021, 661 dans le groupe acide tranexamique, 646 dans le groupe placebo, avec une centaine de patients par bras pour lesquels le CJP n'a pu être recueilli (retraits de consentement, perdus de vue).

Déviations au protocole chez 33% des patients du groupe acide tranexamique et 37% du groupe placebo, avec notamment administration d'acide tranexamique en ouvert en intra-hospitalier pour une centaine de patients dans chaque groupe et 21% des patients du groupe acide tranexamique ne recevant pas la 2e dose de traitement en intra-hospitalier.

Les caractéristiques des patients étaient comparables à l'inclusion (âge moyen 44 ans, 70% d'hommes, ISS médian à 29).

Résultat sur le CJP :
pas de différence significative entre les deux groupes. Survie avec évolution favorable à 6 mois dans le groupe acide tranexamique 307/572 (53.7%) vs 299/559 (53.5%) dans le groupe placebo (RR 1.00 (95% CI 0.90–1.12)).

Résultats sur les CJS :

• différences significatives observées sur la mortalité à J1 et J28, en faveur du groupe acide tranexamique (10 vs 14% à J1 (RR 0,69) et 17 vs 22% à J28 (RR 0,79)).
• pas de différence significative sur les causes de mortalité entre les 2 groupes (signal sur la mortalité sur choc hémorragique en faveur du groupe acide tranexamique (36/648 (5.6%) vs 52/629 (8.3%) ; RR 0.66 (95% CI 0.43–1.01)).
• pas de différences sur les survenues d'évènements thromboemboliques et le sepsis.

Commentaires

• Points forts de l'étude :
  • Design robuste.
  • Analyse en intention de traiter (1310 patients) et en per-protocole (847 patients).
  • Bonne validité externe avec caractéristiques de la population étudiée représentative d'une population de traumatisés sévères à risque de coagulopathie post-traumatique.
  • Étude confirmant les résultats de CRASH-2, avec un effet bénéfique de l'acide tranexamique observé sur la mortalité à court terme (J1 et J28).
  • Sécurité : recherche systématique de TVP par doppler à J7, ne montrant pas plus d'évènements thromboemboliques veineux.
• Points faibles de l'étude :
  • Manque de puissance, le calcul du nombre de sujets nécessaires se faisant à partir de l'hypothèse que l'acide tranexamique entrainerait un bénéfice de 9% (60 vs 69% d'évolution favorable à 6 mois) par rapport au placebo. Cette hypothèse parait peu réaliste au vu du traitement étudié (anti fibrinolytique à la phase très précoce de la prise en charge) et du CJP (fonctionnel à long terme).
  • La pertinence du choix du CJP peut être remise en question (score subjectif, plutôt dédié aux traumatisés crâniens).
  • Nombreuses déviations au protocole (plus de 30% dans chaque groupe) et perdus de vue (13%) mais pas de différence observée entre les analyses en ITT et per-protocole.

Conclusion

L'étude PATCH ne montre pas de bénéfice sur la survie à 6 mois avec évolution favorable (GOSE >= 5) de l'administration en préhospitalier d'acide tranexamique chez des traumatisés sévères à risque de coagulopathie post-traumatique pris en charge dans un système de soins avancé. Elle confirme les effets bénéfiques de ce traitement sur la mortalité à court terme. Ces résultats ne doivent pas remettre en cause l'utilisation de l'acide tranexamique en préhospitalier chez les patients traumatisés sévères à risque de coagulopathie post-traumatique, d'autant qu'il n'existe pas de différence sur les effets secondaires étudiés.

Bibliographie

1. Rossaint R, Afshari A, Bouillon B, Cerny V, Cimpoesu D, Curry N, et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: sixth edition. Crit Care Lond Engl. 1 mars 2023;27(1):80.
2. CRASH-2 trial collaborators, Shakur H, Roberts I, Bautista R, Caballero J, Coats T, et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Lond Engl. 3 juill 2010;376(9734):23-32.
3. Guyette FX, Brown JB, Zenati MS, Early-Young BJ, Adams PW, Eastridge BJ, et al. Tranexamic Acid During Prehospital Transport in Patients at Risk for Hemorrhage After Injury: A Double-blind, Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 5 oct 2020;156(1):11-20.